Secondo la fonte piú attendibile, sant'Efrem morí il 9 giugno del 373, in una città che per lungo tempo fu la patria spirituale del cristianesimo di lingua siriaca, Edessa (l'attuale Urfa nel sud-est della Turchia, ad est dell'Eufrate.) Edessa era stata la sede di una dinastia locale di stirpe araba e, secondo la tradizione già nota a Eusebio all'inizio del IV secolo, uno dei suoi re, Abgar il Nero, era stato in corrispondenza con Gesù. Ai pellegrini, come la monaca spagnola Egeria alla fine del IV secolo, veniva mostrata la lettera che Gesù avrebbe mandato ad Abgar in risposta, dove egli avrebbe promesso di spedire, dopo la sua ascensione, uno dei suoi discepoli a guarire Abgar da una malattia e a predicare il Vangelo. La versione siriaca di questa storia menziona un ritratto di Gesù, dipinto da un emissario di Abgar, ed è questo che fondamentalmente sta dietro il famoso mandylion di Edessa, per la prima volta testimoniato nel VI secolo, trasportato poi a Costantinopoli nel 944.
Sebbene non manchino notizie sulla vita di Efrem in varie lingue, sono tutte tarde e piene di episodi semplicemente leggendari, come una visita in Egitto ed un incontro con san Basilio nel corso del quale a sant'Efrem sarebbe stata miracolosamente concessa la conoscenza del greco. Ma, sebbene storie come queste non riescano a reggere il rigore della critica storica, a volte possono essere indicative di relazioni piú profonde: così sant'Efrem e san Basilio hanno davvero molto in comune, e ciò emerge soprattutto nella loro comune battaglia contro l'arroganza intellettuale degli ariani, che dichiaravano che la natura di Cristo potesse essere pienamente definita.
